Flotow stammte aus einer alten mecklenburgischen Adelsfamilie und sollte nach dem Willen seines Vaters Beamter werden.
Flotow schlug in jungen Jahren die diplomatische Laufbahn ein, gab diese aber bald auf und widmete sich der Musik,
indem er zunächst unter Leitung Reichas in Paris Komposition studierte. 1830 kehrte er für kurze Zeit nach Deutschland zurück
und komponierte seine ersten dramatischen Werke: "Rob Roy", "La Duchesse de Guise", und "Pierre et Colombine", die in Paris aufgeführt wurden.
1839 erzielte er seinen ersten größeren Erfolg mit seiner Oper "Le Naufrage de la Méduse"; im selben Jahr half er seinem jungen, noch unbekannten Kollegen Jacques Offenbach , indem er mit ihm gemeinsame kleine Stücke für Violoncello und Klavier komponierte und sie zusammen mit Offenbach in den damals wichtigsten Pariser Soiréen aufführte.
1844 wurde in Hamburg mit Erfolg Flotows Oper "Alessandro Stradella" uraufgeführt. "Alessandro Stradella"
war auch in Wien erfolgreich, sodass die Wiener Hofoper den Komponisten mit einem neuen Werk beauftragte.
Dieses neue Werk war die Oper "Martha", die 1847 in Wien uraufgeführt wurde und wohl Flotows grössten Erfolg darstellt: so wurde anlässlich des 70. Geburtstag Flotows in Wien die 500. Vorstellung der "Martha" gegeben.
Von 1855 bis 1862 war Flotow Intendant des Schweriner Hoftheaters, mit späteren Werken konnte er an den Erfolg der Martha nicht mehr anknüpfen.